李梦阳的先世是扶沟（今河南扶沟）人，明初从戎，徙居陕西庆阳。其曾祖父从军，在战争中殉职，曾祖母改嫁，而其祖父遂不得不早早自立，从十三岁时就往来于彬县、宁县做些小生意，所幸经营得当，渐有名气，足堪支撑起自己的一个小家庭。但好景不长，这位商人因打抱不平遭贪官陷害，最终死在狱中，当时他已经有了三个儿子，次子李正是李梦阳的父亲。
李正九岁丧父，家庭遇到这样的打击，随之而后的艰辛自不待言，到李梦阳出生时，他的家境仍然贫穷。李梦阳后来有诗“母之生我日初赫，缺突无烟塌无席”，即当时境况的写照。
公元1475年，命运终于肯向李梦阳一家显示出笑容，李梦阳的父亲在当年取得贡士功名，授阜平县学训导，不久离家赴任，四岁的李梦阳也随父前往阜平。六年之后，也就是公元1488年，成化十七年，李正补任封丘（河南封丘）温和王府教授，李梦阳又一次跟随父亲上任，这期间，他开始学习传统的四书等。到了弘治元年（公元1488年），李梦阳十七岁，已经学有所成，在当地很有些影响，被称为“李才子”。诗书典籍塑造了李梦阳的才情，王府生活拓展了李梦阳的视野，到弘治二年（公元1489年），他已经对广阔的世界跃跃欲试，准备跨出第一步——参加每三年一次的河南乡试。
然而这一次尝试是失败的，李梦阳落榜，他不得不抱着失望等待下一次机会。这固然给人以焦灼，也不能不说是一种磨练，何况，在等待的三年中，他也迎来了人生的一次小转折——迎娶了开封城中左梦麟的女儿。左氏家族本属官宦世家，又同朱明皇室有姻亲，与“微而贫”的李氏确实是门不当，户不对，但左梦麟对李梦阳其人非常看好，坚持把十六岁的女儿嫁给了这个年轻人。他们成亲的次年，左氏生长子李枝，随后不久，李梦阳携妻带子回到故乡庆阳，预备在陕西应三年一度的乡试。
到庆阳之后，李梦阳首先拜会了庆阳知府丁绅，在一番谈论过后，丁绅把他推荐给陕西提学杨一清。
杨一清（1454—1530）是云南安宁人，先于弘治末年受命总制陕西三镇军务，因不肯依附宦官刘瑾而获罪去官。在陕西任提学时，他创建正学书院，选拔优秀人才亲自督教。当杨一清见到李梦阳时，觉得这个人天资聪慧，博览群书，很快决定将他纳入门下。自此李梦阳每日跟随杨一清左右，刻苦钻研，曾为杨一清作《邃庵词》，杨读后大为惊叹，以为当以文章名天下。在科考之前，当时文坛领袖李东阳致信杨一清，认为当年的解元可能是华州张潜，而杨一清的回答是，如果没有李、张二生，张潜就会是第一了——李，是李梦阳，张，是张凤翔，这两个人在后来的岁月中各自成名，相交莫逆。果然，李梦阳在第二次乡试中夺得了“解元”桂冠。弘治六年（公元1493年），他又在京城会试中登榜进士，开始在京师任职，观政通政司。
不久，李梦阳的母亲卒于京师官邸，时年五十四岁，李梦阳悲恸不已，匆匆扶灵赶回大梁（开封），开始守孝。第二年，二十三岁的李梦阳在当地招生授徒，吸引了不少弟子与前来讨教的学者。曾作《吊申徒狄赋》，并作乐府诗三十二篇。
母亲过世的第三年，李梦阳按照传统迁母柩会葬庆阳城南，他的父亲也向王府请假，一同回到庆阳故乡。自大梁至庆阳路程较远，心内悲忧，旅途颠簸，埋葬妻子后月余，李梦阳之父竟然也去世了。李梦阳再一次开始处理至亲的丧事，于哀痛中，他在庆阳度过了三年时光。
从母丧开始，李梦阳一直在家丁忧守制，未受官职，到弘治十一年（公元1498年），二十七岁的李梦阳才离开家乡，回到京城就职。当时李东阳门生满朝，经常聚集在一起讲说文义理，与李东阳同为阁老的刘梅轩对此非常不满，认为不该在诗文小道上花费这样多的心思。由于李梦阳所参加会试的主考官是李东阳，有一层师生关系，李梦阳又常以文才为人称道，因此刘梅轩也以同样的态度看待他，在安排官职时只给了他正六品的户部山东司主事。
刘梅轩的看法当然无法左右李梦阳的兴趣，任职期间，李梦阳一边处理政事，一边倾心于文学。当时文坛上古学之风渐兴，多赖于李东阳倡导，李梦阳也继其志向，努力提倡古学，特别是在诗歌理论上屡有创新之见。一时士林中以他为中心，渐渐形成了一个文人集团，他们经常聚会论诗，甚至于通宵达旦，为弘治末年、正德初年的文学复古运动奠定了坚实的基础。
文学之外，李梦阳在政务上也多有建树，即使事务繁忙琐碎，他也总能有条不紊，并且显示出了一种刚正不阿的风骨。他在监察居庸关、倒马关、紫荆关三关关税时用法严整，不徇私情，使多年的税政积弊为之一清，这当然触碰到了一些权贵的利益，为此他甚至被屈入狱。当然，冤狱很快洗清，李梦阳也迅速复官，在户部供职，但这并不是他遇到的最后一次政治斗争。
弘治、正德年间，各地矛盾尖锐，河北、四川等地农民纷纷起事，明孝宗于弘治十八年（1505年）决心实行新政，广纳谏论，要求朝野大小官员上折陈述兴利除弊的治国良策。李梦阳当即拟写《上孝宗皇帝疏稿》，洋洋五千言，备陈二病、三害、六渐，乃至指名道姓的批评皇亲国戚，孝宗皇后之弟张鹤龄。呈上疏文不久，张鹤龄即上朝奏辩，皇后亦向孝宗皇帝说及李梦阳该杀的十大罪状，李梦阳由此又一次进入了诏狱。所幸孝宗明理，很快就把李梦阳释放，仅以罚俸了局。李梦阳出狱后本性不改，依旧对那些权贵无所畏惧，路遇张鹤龄时，竟然以鞭子打碎了他的两颗门牙！对此，时人作诗称“半醉唾骂文成侯”，这次事件始末也成为了当时朝野谈论的话题。
弘治十八年，孝宗驾崩，武宗即位。在年仅十五岁的武宗左右生出了“八虎”，即宦官刘瑾、马永成、高凤、罗祥、魏斌、丘聚、谷大用、张永。这八虎为自己拥有权势，引导皇帝不理朝政，专事享乐。在这种情况下，李梦阳起草《代劾宦官状稿》，要求将刘瑾等人拿问，但刘瑾等人恩宠正盛，自然无法被轻易撼动。参与上谏的群臣多被治罪，而李梦阳被勒令致仕。
正德二年（公元1507年），李梦阳南返开封，聚徒授学。到正德三年，刘瑾方知《代劾宦官状稿》出于李梦阳之手，遂重新罗织罪名，矫诏派亲信将李梦阳带回京城下诏狱。这一着始料未及，且凶多吉少，李梦阳在监狱中，在悲愤复杂的心情里，作《述征赋》——“凤鸟之不时与燕雀类兮！横海之鲸固不为蝼蚁制兮！诚解三而之网吾宁溘死于道而不悔兮！”好在李梦阳有许多至交好友及敬重他的士人出力营救，当年秋天，李梦阳特赦释归。
正德五年八月，刘瑾伏诛，李梦阳复起，外放江西按察司提学副使。他在江西首先整顿了白鹿洞书院，将周敦颐、朱熹二先生祠改为宗儒祠，撰《白鹿洞宗儒祠记》以记其事，并主持重修《白鹿洞新志》。除此之外，还在江西倡办社学，教化百姓子弟，选培人才，发展地方教育。
正德七年，耿介的李梦阳又一次写下近万言的奏疏——这一次是弹劾江西巡按御史江万石不能体察江西百姓灾难，对总督陈金所领广西土兵蛮横劫掠，贼盗并起的情形不闻不问。不久，李梦阳再次入狱，直到正德九年，经过士子、朋友的诸方奔走，得以获释。随后，李梦阳罢官回乡。
